Chỉ 1 năm sau khi lên sóng phần thứ 3 của tựa phim Anacondas, phần 4 của phim được phát hành vào năm 2009 và Trăn Khổng Lồ 4 cũng là phần nối tiếp của phần trước với nhiều cái tên quen thuộc, từ đạo diễn Don E. FauntLeRoy cho tới nữ chính Crystal Allen cùng nhiều cái tên khác. Điểm IMDB 2,7 ở phần 3 là thực sự đáng báo động khiến cho nhiều khán giả nghĩ rằng tựa phim sẽ kết thúc tại đây sau những gì nó đang thể hiện, tuy nhiên với việc viết tiếp câu chuyện trong phần thứ 4 thì người xem lại mong đợi một điều gì đó thực sự ấn tượng, sự sữa chữa cũng như lắng nghe các nhà phê bình và khán giả sẽ giúp cho Anacondas: Trail of Blood hấp dẫn hơn.
Nội dung của phim Trăn Khổng Lồ 4 bắt đầu từ thời điểm kết thúc phần 3, lcus này bác sĩ nhà khoa học chuyên nghiên cứu về các loài bò sát Amanda Hayes cuối cùng đã tìm hiểu được màu sắc thật khi Murdoch thuê một bác sĩ để thu hoạch một nguồn cung cấp hoa phong lan tươi để thử nghiệm mật hoa tái sinh trên một con rắn con để tìm cách điều trị cho Bệnh ung thư giai đoạn cuối của riêng mình. Amanda buộc phải tập hợp lại một nhóm các nhà khoa học khác để đối mặt với một đội quân vũ trang của quân đội Murdoch để ăn cắp các hoa lan đặc biệt trước khi kẻ giết người là những con rắn khổng lồ bắt đầu săn lùng cả hai bên.
Sau khi phần này được ra mắt, nhiều chuyên gia đã đánh giá nó cao hơn phần 3, tuy nhiên nếu so với 2 phần trước thì vẫn còn kém xa, đặc biệt là sau sự thành công ấn tượng của phần 1 thì dường như tựa phim này nên dừng lại để giữ cái chất đặc biệt của nó và có lẽ Rắn Khổng Lồ 4 cũng là phần cuối cùng của tựa phim kinh dị khá ấn tượng này.