Bốn năm sau khi phát hành phần thứ 2 thì phần thứ 3 của tựa phim kinh dị Mỹ Anaconda tiếp tục ra mắt, vai trò đạo diễn phim tiếp tục thay đổi và lần này là Don E. FauntLeRoy, một nhà quay phim kiêm nhà sản xuất, đạo diễn khá nổi tiếng của Hollywood, chính vì thế mà khán giả luôn mong đợi vào sự thay đổi cũng như đột phá từ Trăn Khổng Lồ 3 khi mà phần trước mặc dù không thất bại về mặt thương mại nhưng về mặt nội dung thì đã phải nhận không ít lời chê bai. Việc đó ảnh hưởng không nhỏ tới sức hút của phim để rồi trong phần này không có nhiều cái tên đình đám tham gia diễn xuất, mặc dù vậy sự mới mẻ trong những câu chuyện vẫn là dấu chấm hỏi mà khán giả sẽ trả lời sau khi xem nó.
Nội dung của phim Trăn Khổng Lồ 3 bắt đầu từ một chuyên gia về ung thư của phòng thí nghiệm Wexel Hall Pharmaceuticals tên là Peter Murdoch đã phát triển phương pháp chiết xuất hoa phong lan. Để kiểm tra lý do tại sao nó hoạt động tối ưu trong rắn, họ cho những con trăn khổng lồ ăn nó. Nhưng cặp rắn khổng lồ ban đầu đã trốn thoát thành công, để lại một cái xác đã bị lột.
Murdoch nhanh chóng chạy thoát, hướng dẫn nhân viên của ông thì dọn dẹp. Họ tiếp tục thất bại và bị ăn thịt giống như những người dân địa phương không nghi ngờ về loài động vật này, một số còn sống, thậm chí sau khi thu hút được nhà thám sát Hammett tàn nhẫn. Con quái vật đang mang thai đang phát triển nhanh làm rụng da, do đó nó vô hiệu hóa thiết bị theo dõi duy nhất. Kéo theo đó là những mối nguy hiểm không thể kiểm soát khi mà giờ đây họ không biết tung tích của nó.