Sau thành công của phần 1 ra mắt vào năm 1997, của bộ phim Trăn Khổng Lồ 2 chính thức được phát hành vào năm 2004, và đảm nhiệm vai trò chỉ đạo của phần này là 1 cái tên mới, một người đã khẳng định được mình qua nhiều tác phẩm kinh dị trước đó, Dwight H. Little. Phim tiếp tục được xếp vào danh sách hạng B của Hollywood với số tiền đầu tư 25 triệu USD, đồng thời dàn diễn viên cũng được thay mới hoàn toàn và những cái tên cũng không đình đám như phần 1, tuy nhiên một điều thú vị là có sự góp mặt của một đạo diễn người Việt Đỗ Khoa, người từng nhận giải Nhân vật trẻ của Úc vào năm 2005. Có thể, Anacondas: The Hunt for the Blood Orchid không phải là một tựa phim xuất sắc nhưng nó cũng rất đáng để bạn xem.
Trăn Khổng Lồ 2 bắt đầu từ thành phố New York, Mỹ, lúc này Tiến sĩ Jack Byron đầy tham vọng và cộng sự của ông là Gordon Mitchell đang trình bày nghiên cứu của trợ lý Sam Rogers với CEO và ban giám đốc của một công ty để thuyết phục họ tài trợ cho một chuyến thám hiểm khoa học tới Borneo. Mục đích là để tìm một hoa có tên là Blood Orchid, nó sẽ nở trong một vài tuần tới sau chi kỳ nở hoa tới bảy năm một lần và có thể đây chính là nguồn thuốc quý có thể giúp con người kéo dài tuổi thọ.
Họ đã thành công và một lần ở Borneo, họ nhận ra rằng đó là mùa mưa và không có thuyền có sẵn để điều hướng trên sông. Họ phải trả 50.000 đô la Mỹ để thuyết phục thuyền trưởng Bill Johnson và người bạn đời của ông Tran đi thuyền đến vị trí đó. Sau một tai nạn trong thác nước, những người sống sót nhận ra rằng một đàn những con Trăn Khổng Lồ đã tập hợp để giao phối và tổ của chúng nằm gần những cây hoa Blood Orchid, làm cho chúng dường như nhanh chóng lớn hơn và lớn hơn nữa. Nhóm nhà thám hiểm vừa vui mừng vì nhìn thấy cây hoa mình tìm kiếm bấy lâu nhưng liệu rằng những con trăn hung hãn đến chết người kia có để yên cho họ lấy những cây hoa và trở về nhà…