Sau phần 1 khá thành công với hơn 100 triệu USD thu về từ 41 triệu USD kinh phí đầu tư, các nhà làm phim đến từ Mỹ tự tin tiếp tục cho ra mắt phần 2 trong seri Sát Thủ Nhà Bên với sự chỉ đạo của đạo diễn Howard Deutch. Sát Thủ Nhà Bên 2 được đầu tư số tiền sản xuất tương đương phần 1, con số 40 triệu USD là không tệ cho một tựa phim hành động xếp hạng B của Mỹ, trong khi vai nam chính được giao cho ngôi sao đình đám tại Hollywood Bruce Willis.
Để cảm ơn vị nha khoa giả mạo do người hàng xóm cũ Nicholas “Oz” Oseransky (Matthew Perry) giới thiệu, người đàn ông đã nghỉ hưu Jimmy “The Tulip” Tudeski (Bruce Willis) giờ đã dành nhiều ngày để dọn dẹp nhà cửa và hoàn thiện kỹ năng nấu nướng của mình cùng với cô vợ xinh đẹp Jill, một sát thủ vẫn đang ẩn danh và chưa tái xuất giang hồ từ lâu. Đột nhiên, một mối liên hệ không mong muốn và không được chào đón với quá khứ của họ bất ngờ xuất hiện trước cửa nhà của Jimmy và Jill: đó là Oz, và anh ta cầu xin họ giúp anh ta giải cứu vợ mình khỏi những tay xã hội đen đến từ Hungary.
Tình hình ngày càng trở nên phức tạp hơn khi mà những người đàn ông đang gắt gao truy lùng Oz vốn được dẫn dắt bởi Lazlo Gogolak (Kevin Pollak), một đối thủ thời thơ ấu của Jimmy và một người đàn ông nổi tiếng khét tiếng khác. Oz, Jimmy và Jill sẽ phải đi cả chín thước – và sau đó là một số – để quản lý tình trạng lộn xộn Mafioso.