Nối tiếp sự thành công của Săn Quỷ 1 – Blade 1 và Săn Quỷ 2 – Blade 2. Săn Quỷ 3 – Blade 3:trinity ngay lập tức được ra mắt vào năm 2004, trong khi Săn Quỷ 2 – Blade 2 chưa hết sốt trên thị trường phim ảnh. Săn Quỷ 3 – Blade 3 được nối tiếp với với phần hai khiến cho cốt truyện trở nên gắn kết và hấp dẫn nên không làm cho bộ phim trở nên nhàn chán. phần 3 vẫn sẽ xoay quanh nhân vật Blade và thế lực ma cà rồng.
Sau nhiều lần không thể tiêu diệt được Blade, thế lực ma cà rồng quyết gài bẫy Blade để các nhân viên cục điều tra liên bang nhìn thấy Blade giết người. Biết mình bị cài bẫy, Blade không chịu khuất phục trước cảnh sát. để bảo vệ cho anh, ư phụ Abraham Whistler phải hy sinh tính mạng để cứu học trò nhưng dưới sự truy lùng gay gắt của cảnh sát anh không thế trốn thoát. Trong lúc cảnh sát định giao anh cho bọn ma cà rồng thì anh được Nightstalkers – tổ chức của những người săn ma cà rồng – cứu thoát. Lãnh đạo của nhóm này gồm Hannibal King (Ryan Reynolds), từng là ma cà rồng, và Abigail Whistler (Jessica Biel), con gái của sư phụ Abraham Whistler cứu thoát.
Chính sức mạnh của Blade là nguyên nhân anh được cứu thoát, họ muốn anh là một phần của tổ chức. Dưới sự trợ giúp của tổ chức, anh có nhiệm vụ săn tìm Danica Talos – một thủ lĩnh đầy quyền năng trong cộng đồng ma. Danica sở hữu nhiều bí mật và chính Danica tìm ra nơi chôn cất Dracula, tổ tiên của ma cà rồng, và giúp nhân vật này hồi sinh. Cuộc chiến giữa Blade và Dracula bắt đầu diễn ra từ đây.
Trong lúc đó,suất hiện một loại vũ khí -Daystar, loại vũ khí sinh học phát tán chủng virus có thể lấy mạng tất cả chủng loại ma cà rồng. Nhưng loại vũ khí này muốn kích hoạt thì phải có máu của Dracula vì chỉ có gen thuần chủng mới có thể khiến virut hoạt động. Blade và Abigai đã may mắn thoát chết trong lần Dracula đột kích căn cứ của nhóm Nightstalkers, giết chết toàn bộ thành viên, bắt sống Hannibal. Cuộc chiến của họ sẽ ra sao, liệu Blade có thể kích hoạt Daystar và tiêu diệt thế lực ma cà rồng không ?