Câu chuyện trong Cocaine Godmother bắt đầu từ nhân vật Griselda Blanco, cô lớn lên trong hoàn cảnh nghèo khó ở Colombia, và phạm tội giết người khi bị ép làm gái mại dâm thời thơ ấu. Cuối cùng, cô đến sống ở Mỹ, lấy chồng và có ba con trai Dixon, Uber và Osvaldo. Cô kiếm tiền bằng cách tạo hộ chiếu giả cho những kẻ buôn lậu cocaine, và sẵn sàng buôn hàng trắng khi nhận ra rằng việc sử dụng phụ nữ xinh đẹp che mắt cơ quan chức năng. Sau khi bỏ chồng, cô gặp Carolina, một phụ nữ Mỹ, người mà cô bắt đầu một mối tình lãng mạn. Griselda sớm tái hôn với một người đàn ông tên là Alberto Bravo, nhưng vẫn giữ Carolina làm bạn tình trong nhiều năm.
Chưa dừng lại ở đó, đế chế ma túy của Griselda nhanh chóng phát triển khi cô chuyển đến Miami làm ăn. Lần này, cô sử dụng xe máy để vận chuyển ma túy và nhận thấy nhiều điều tích cực từ đó. Sau đó, Griselda kết nối làm ăn với Pablo Escobar ở Colombia, và trở thành nữ hoàng buôn bán cocaine. Kết quả là, Miami chứng kiến sự gia tăng mạnh mẽ của tội phạm, Griselda và gia đình cô gặp nguy hiểm. Ba người con trai lớn của cô đều đã trở thành những tên xã hội đen nguy hiểm. DEA đã theo dõi hoạt động của Griselda trong nhiều năm nên cô chuyển đến Los Angeles chờ cơ hội. Liệu mọi thứ sẽ đi về đâu?