Bộ phim Lần Yêu Cuối xoay quanh câu chuyện tình yêu của cô họa sĩ xinh đẹp Ros. Là một người phụ nữ thông minh, sở hữu nhan sắc trời ban, Ros được rất nhiều người theo đuổi nhưng cuối cùng cô cũng chọn được cho mình bờ vai lương tựa. Tuy nhiên, sau khi đã có 3 đứa con kháu khỉnh thì cuộc sống hôn nhân của Ros gặp nhiều rắc rối và cuối cùng đường ai nấy đi, trong đó cô là người được quyền nuôi con.
Sau đó, cô vấp phải không ít khó khăn trong cuộc sống, phải vừa làm việc vừa chăm sóc cho 3 người con khiến cho cuộc sống của Ros vô cùng bận rộn, cho nên cô không quan tâm đến những người đang theo đuổi mình. Sau khi cô muốn chia sẻ gánh nặng cho một người đàn ông có thể hoàn toàn tin tưởng thì có đến 2 người muốn cùng cô vượt qua những ngày tháng khó khăn.
Người đầu tiên là giảng viên của ngôi trường mà Ros từng theo học, anh là một người tài giỏi, có thể đảm nhận trách nhiệm của một người chồng và một người cha hoàn hảo. Tuy nhiên, tình cảm của Ros dành cho anh chưa bao giờ vượt quá tình cảm bạn bè, thầy trò. Người tiếp theo là hậu bối của Ros, anh chàng Pat tốt bụng, điển trai, và cũng là người chiếm được sự yêu thương từ Ros và các con của cô. Đứng trước sự lựa chọn khó khăn này, Ros sẽ làm thế nào…