Sau 2 phần đầu tiên vô cùng thành công nhưng các nhà sản xuất của Kẻ Hủy Diệt lại không ra phần 3 một cách nhanh chóng mà họ ấp ủ một kế hoạch đầu tư hoành tráng với mức kinh phí khủng chưa từng có trong một tương lai gần , đúng 12 năm sau phần 2 thì Kẻ Hủy Diệt 3 mới được phát hành với số tiền đầu tư lên tới 200 triệu USD, con số mà có thể làm bất cứ boom tấn nào cũng phải “dè chừng”. Tuy nhiên, đạo diễn James Cameron đã không thể tiếp tục đồng hành trong phần phim này mà thay vào đó là đạo diễn Jonathan Mostow . Có lẽ sự thay đổi này đã khiến cho cái chất để làm nên thương hiệu Terminator bị giảm bớt phần nào nên phim đã không mang lại doanh thu kỳ vọng, tuy nhiên với khoản đầu tư khủng thì những thước phim hoành tráng nhất đều có mặt trên Terminator 3: Rise of the Machines .
Nội dung của Kẻ Hủy Diệt 3: Người Máy Nổi Loạn tiếp tục cuộc hành trình đi tìm và diệt của Skynet nhằm chặn lại mối hiểm họa đối với chúng trong việc vươn tới mục tiêu bá chủ của thế giới . Nếu như phiên bản cũ không làm được thì đã có phiên bản mới với khả năng thực chiến cao hơn, thông minh hơn và tàn ác hơn .
Sau hai lần “giết hụt” John, Skynet lại đưa ra đại diện mới Terminatrix hay thường gọi là T-X nhằm tiêu diệt cả John lẫn vợ anh Kate Brewster người sẽ cùng anh lãnh đạo phong trào chống lại Skynet. Phe con người cũng bí mật gửi một Terminator CSM-101 có đôi chút cải thiện so với T-800 trở lại quá khứ bảo vệ hai người.Sau vài lần đụng độ, John và Kate gặp nhau rồi phát hiện ra Skynet đang có kế hoạch tiếp cận hệ thống máy tính của quân đội Mỹ.
Họ cố gắng cảnh báo cho mọi người, bao gồm cả cha Kate là một vị tướng của lực lượng quân đội Mỹ về nguy cơ Skynet chiếm lĩnh quyền kiểm soát toàn hệ thộng này. Nhưng T-X thì luôn săn lùng họ, còn Skynet thì âm mưu tiến hành cuộc chiến hạt nhân mở đầu cho cuộc chiến chống lại máy móc kinh hoàng, làm thế nào John và Kate cùng với Terminator CSM-101 “lỗi thời” có thể chiến thắng…