Đến hẹn thì lại lên, giống như nhiều seri phim truyền hình ăn khách khác của Hollywood, Chuyện Kinh Dị Mỹ đã đi tới phần 5 sau 5 năm sau mắt, kể từ phần đầu tiên làm mưa làm gió hồi năm 2011 thì mỗi năm lại là một niềm vui lớn với nhiều khán giả, đặc biệt là tín đồ của dòng phim kinh dị khi được thỏa mãn đam mê chìm vào những tình tiết rùng rợn, ám ảnh nhất và Chuyện Kinh Dị Mỹ 5: Khách Sạn chính là một trong số đó. Điểm khác biệt của Seri phim này đó chính là chủ đề mới của một mùa mới, mỗi chủ đề lại mang đến cho khán giả những câu chuyện phim mới mẻ cùng với những cảm xúc khác nhau, cách xây dựng nhân vật cũng như dẫn dắt cũng khác nhau để đạo diễn có thể mặc sức mà sáng tạo chứ không cần phải nhìn vào những phần trước, nó giúp nó American Horror Story chưa bao giờ bị nhàm chán.
Tương tự như phần đầu tiên, Chuyện Kinh Dị Mỹ 5 sẽ lấy bối cảnh của thời điểm hiện tại, tức là năm 2015 và địa điểm là tại Los Angeles, California trong một khách sạn hoài cổ ma ám tên Cortez ban đầu được xây để làm hầm tra tấn bởi chủ sáng lập James Patrick March (Evan Peters), tại nơi đây những vấn đề về nghiện ngập, điên loạn và tha thứ sẽ được khắc họa một cách rõ nét nhất. Cư ngụ trong đó là ma cà rồng 111 tuổi Elizabeth Johnson (Lady Gaga), quản lý kiêm tiếp tân Iris (Kathy Bates), con ma nghiện ngập Sally McKenna (Sarah Paulson), đứa con nghiện ngập hư hỏng của Iris và là bồ của Elizabeth tên Donovan (Matt Bomer).
Ngoài ra thì nới đâ còn là nơi còn có sự hiện diện của bartender chuyển giới Liz Taylor (Denis O’Hare), minh tinh màn bạc và là tình thù của Elizabeth tên Ramona Royale (Angela Bassett), người mẫu và kẻ cuồng sát Tristan Duffy (Finn Wittrock), nhà thiết kế thời trang từ New York và là chủ mới của khách sạn Will Drake (Cheyenne Jackson), và thám tử sắp phát điên John Lowe (Wes Bentley) và cô vợ của anh ta Alex (Chloe Sevigny).
Khi Lowe nhận phòng vào ở trong khách sạn, anh không biết rằng mình đang trong tầm ngắm của tên sát thủ Mười Điều Răn, tuy nhiên còn rất nhiều điều kỳ quái và bí ẩn khác khi mà khách sạn có rất nhiều vị khách đặc biệt. Bên cạnh nội dung chính ở thời hiện tại thì phim còn có các đoạn hồi tưởng về những thập niên 1920s, 1970s, 1980s, và 1990s, với phần kết thúc năm 2022.