Dựa trên cuốn tiểu thuyết mang tên “I Am Legend” xuất bản năm 1954 của nhà văn Richard Matheson, Người Đàn Ông cuối cùng trên Trái Đất chính là phiên bản chuyển thể thành phim sát với tiểu thuyết nhất so với các bản chuyển thể sau đó là The Omega Man năm 1971 và I Am Legend năm 2007. Thậm chí sau đó có cản phiên bản truyền hình ra mắt năm 2015 và nhận được không ít lời khen của khán giả, nhưng bản điện ảnh này vẫn luôn được coi là kinh điển, mặc dù Tôi Là Huyền Thoại 2007 là cực kỳ thành công cả về mặt thương mại cho tới thương hiệu.
Người Đàn Ông cuối cùng trên Trái Đất bắt đầu với một “cơn bão” bệnh dịch với độ phủ sóng toàn cầu đã tàn phá sự sống trên Trái đất, dân số đã chết hoặc trở thành một loại thây ma sống trong bóng tối. Tiến sĩ Robert Morgan là người sống sót khỏe mạnh duy nhất trên hành tinh, có một cuộc sống thường ngày vì sự sống còn của chính mình: anh ta giết những sinh vật ban đêm vào ban ngày và duy trì sự an toàn cho ngôi nhà của mình, để có thể yên tâm không bị đe dọa tới tính mạng trong suốt đêm.
Anh nhớ vợ và con gái thân yêu của mình, nhiều lần bế tắc đến cuồng loạn, và anh chiến đấu chống lại sự cô đơn của mình để duy trì tinh thần tỉnh táo. Khi Tiến sĩ Morgan tìm thấy cô gái trẻ tên Ruth Collins bị nhiễm trùng nặng, anh đã dùng máu của mình để chữa lành cho cô và trở thành niềm hy vọng cuối cùng trên Trái đất để giúp những người sống sót bị ô nhiễm khác. Nhưng trật tự của xã hội mới này thật đáng sợ.